《自然通訊》：新分子被發現具有雙重抗血管發炎效果

血管發炎可引發組織損傷、動脈粥樣硬化、纖維化等心血管疾病.雖然有一些治療方法在臨床前試驗中顯示出了一定的療效,但副作用很大,例如免疫抑制會增加感染的風險,並且治療效果有限.因此,人們迫切需要新的更好的治療方式.

最近,來自美國杜克大學醫學院和新加坡科學技術研究機構（A*STAR）的研究人員發現了一種新的線粒體肽MOCCI,在調節血管炎症和免疫中扮演重要角色.這一發表在《Nature Communications》的研究工作揭示了人類基因是如何編碼兩種分子來提供雙重保護以應對病毒感染.

因為粒線體酶實際上是包含在核基因組中的小開放閱讀框（sORFs）編碼的肽,它們進入細胞器以促進線粒體功能的許多方面.在描述一種參與代謝調控的線粒體-SEPS時,注意到線粒體-SEPS與擴張型心肌病人類心臟轉錄組中的干擾素信號之間存在意外的負相關因素,其是已知的血管設計

具體來說,研究人員使用了一種無偏的蛋白質基因組學策略,該策略基於初級HAECs上IL-1β處理後使用核醣體譜（Ribo-seq）與RNA測序（RNA-seq）來發現線粒體-SEPS.選擇了處理後45分鐘、12時和24時的三個時間點,以捕捉到整個炎症反應的活性

此外,我們使用來自兩個健康男性的HAEC,每個HAEC一式三份,以避免供體特異性效應,並進行了配對的Ribo-seq和RNA-seq.然後使用RiboTaper13從這些數據集中識別所有映射到基因組已知共識編碼序列（CCDS）區域的表達ORFs.

然後這些ORFs根據以下標準進行過濾：它們的氨基酸長度小於100,並且它們與基因組中編碼更大蛋白質的已知ORFs沒有重疊.然後將存活的ORFs進一步篩選,以確定它們是否與已知的SEPs具有相似的質量控制指標,例如與mRNA相比的ORF表達水平與核醣體測序讀取量的高相關性.

根據它的差異表達水平及其是否是已知的粒線體動機,基因特徵或兩者兼而有之,將每個剩下的候選者分成幾個類別.排名最高的i-Mito-SEP候選者是一個有83個氨基酸的肽,也被稱為NMES-1,由基因C15ORF48編碼,表現出IL-1β-D此外圖,並且並且增加了這兩個蛋白質在炎症在整個ORF中也觀察到了P位點內的框讀數.

這種數據不僅證實了ORF表達的存在,還使我們能夠區分替代翻譯起始位點,並準確地確定起始氨基酸的起點.最後,該研究結果顯示,MOCCI是複合體IV的未知組成部分,複合體IV是線粒體中的酶系列之一,它們共同組成電子傳遞鏈,以細胞呼吸產生能量.

在發炎期間,MOCCI被摻入複合物IV中以抑制其活性,並且這種抑制對於減少病毒感染後的炎症是必要的.研究小組還發現,MOCCI與被稱為miR-147b的微型RNA分子一起產生.這兩個分子都來自同一個基因,但來自基因組的不同部分,Mocci來自編碼蛋白質的基因序列（這兩個分子都來自同一個基因,但來自基因組的不同部分,Mocci來自編碼蛋白質的基因序列（miR-4

在發揮其抗炎作用的同時,miR-147b分子阻止病毒的積極複製.這就意味著MOCCI和miR-147b協同工作,有助於同時控制病毒感染和抑制炎症.

該研究的主要作者Cheryl Lee博士說：「從根本上講,MOCCI改變了構成細胞中大部分能量產生中心的一部分組件的功能,從而使我們能夠調節炎症.」.

研究人員表示,下一步的研究工作將集中在如何設計可以模仿miR-147b的抗炎作用的靶向藥理療法,他們還計劃研究MOCCI在常見慢性炎症性疾病,如結腸炎和牛皮癬中的作用.